抗體藥物是近年來生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅速的行業(yè)。與小分子化藥相比，抗體藥物穩(wěn)定性較低。因此需要針對抗體藥物的特性篩選處方。此外，制劑處方也是抗體藥物審評(píng)時(shí)的重要考量因素。

本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)通過分享一篇國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)。

一、抗體藥物制劑處方作用

1. 表面活性劑

①作用

定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進(jìn)而導(dǎo)致聚集

與溶液中抗體蛋白結(jié)合，防止蛋白間相互作用

改變抗體與包材內(nèi)表面的相互作用

②常見類型

吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188

③劣勢

吐溫80在高溫時(shí)會(huì)發(fā)生自氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫

2. 賦形劑

①作用

增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集

在凍存過程中不易形成結(jié)晶，作為低溫保護(hù)劑穩(wěn)定蛋白構(gòu)象

②常見類型

蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸

③劣勢

部分賦形劑可能與制劑組分反應(yīng)，降低藥物穩(wěn)定性

蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖

糖類會(huì)增加制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝

3. 離子

①作用

陰離子與蛋白質(zhì)表面陽離子殘基結(jié)合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成

4. 抗氧化劑

①作用

降低金屬催化的氧化反應(yīng)

降低自由基，減少氧化劑濃度

②常見類型

甲硫氨酸，EDTA

5. 其他組分

①透明質(zhì)酸酶

提高皮下給藥體積

需考慮與活性物質(zhì)之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性

二、制劑處方的確定

1. 生物類似藥制劑處方應(yīng)盡可能與參照藥一致，對不一致的應(yīng)有足夠理由。

2. 制劑處方研發(fā)過程中，可運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念。

3. 制劑處方的確定需結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。

三、審評(píng)考慮要點(diǎn)

抗體藥物制劑處方的審評(píng)，需結(jié)合zhuan利問題、實(shí)際生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、臨床用藥等多個(gè)因素，綜合考量。

1. 超濾

制劑黏度過大，會(huì)導(dǎo)致蛋白難以從超濾裝置中轉(zhuǎn)移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時(shí)造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風(fēng)險(xiǎn)。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導(dǎo)致制劑倒掛，造成裝量差異。

2. 凍融

實(shí)際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。

《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況”。

進(jìn)行凍融穩(wěn)定性研究時(shí)，所用包材應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)保持一致。

3. 凍干

制劑在凍干過程中可能發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等。應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構(gòu)象等變化情況。

4. 運(yùn)輸穩(wěn)定性

振動(dòng)會(huì)不停產(chǎn)生新的水-氣界面。《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已將振動(dòng)作為一項(xiàng)影響因素納入穩(wěn)定性研究中。

5. 包材相容性

直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點(diǎn)：

①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等?？剂堪臍饷苄约澳z塞對穩(wěn)定性的影響。

②相同材質(zhì)包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內(nèi)表面積或性狀發(fā)生改變，會(huì)導(dǎo)致液-固，液-氣面積比例改變。

③包材生產(chǎn)過程中的部分殘留。

④中間產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等。

6. 臨床使用

部分抗體藥物實(shí)際使用時(shí)，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境改變，以及靜脈滴注溫度與儲(chǔ)存溫度存在差異等潛在影響因素。應(yīng)結(jié)合藥物實(shí)際使用場景，進(jìn)行臨床使用穩(wěn)定性研究。

四、小結(jié)

制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關(guān)，研發(fā)者在處方篩選時(shí)，應(yīng)充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時(shí)，應(yīng)盡可能考慮實(shí)際生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸、臨床使用等因素對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。

本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)通過分享文獻(xiàn)，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評(píng)要點(diǎn)，希望能夠?yàn)榭贵w藥物企業(yè)的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項(xiàng)目順利通過審評(píng)。